Заболевания, ассоциированные с Т-лимфотропным вирусом типа 1 человека (HTLV-1) Translated title: Diseases caused by human T-lymphotropic virus type 1 (HTLV-1)

Abstract

ВВЕДЕНИЕ: Т-лимфотропный вирус типа 1 человека (HTLV-1) относится к семейству Retroviridae (род Deltaretrovirus) и напрямую участвует в канцерогенезе. Геном HTLV-1 представлен плюс-цепью РНК, которая транскрибируется в провирусную ДНК, а затем встраивается в геном клетки хозяина. После интеграции HTLV-1 присутствует в клетке в форме провируса. Как и для вируса иммунодефицита человека, основными мишенями HTLV-1 служат CD4⁺ T-лифоциты. Вирус передается через биологические жидкости организма: сперму, кровь и грудное молоко, – то есть половым путем, при гемотрансфузии и грудном вскармливании. Что касается эпидемиологии HTLV-1, то она до сих пор остается загадкой: кластеры с высокой эндемичностью часто расположены вблизи районов, где вирус практически отсутствует.

ЦЕЛЬ: Проанализировать клиническую картину, диагностику и лечение заболеваний, вызванных HTLV-1.

МЕТОДЫ: Проведен поиск литературы в базах PubMed, elibrary.ru и cyberleninka.ru по ключевым словам: «HTLV-1»+«diseases», «HTLV-1»+«diagnosis», «HTLV-1»+«epidemiology», «HTLV-1»+«treatment», «HTLV-1»+«Russia»; «HTLV-1»+«болезни», «HTLV-1»+«диагностика», «HTLV-1»+«эпидемиология», «HTLV-1»+«лечение», «HTLV-1»+«Россия». Основной поиск проведен за 2020–2024 гг.

РЕЗУЛЬТАТЫ: С HTLV-1 связаны такие заболевания, как Т-клеточный лейкоз/лимфома и миелопатия/тропический спастический парапарез. При HTLV-1-инфекции регистрируют патологии большинства систем органов. В связи с тем, что ассоциированные с HTLV-1 заболевания чаще всего протекают бессимптомно, этиологическую диагностику проводят уже на стадии развития патологии или при скрининге крови доноров на патогены.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: В обзоре рассмотрены вопросы клинических проявлений и течения заболеваний, вызванных HTLV-1, их диагностики и лечения. Несколько настораживает отсутствие серьезных популяционных исследований по распространенности этого вируса – фактически, диагностика на HTLV-1 предусмотрена только у доноров и у беременных. До сих пор этот вирус считается эндемичным для ряда территорий (Африка, Австралия, Ближний Восток, Япония и др.) и некоторых коренных народов, но, учитывая беспрецедентные миграционные потоки и международные связи в современном мире, мы считаем важным привлечь к нему внимание как эпидемиологов, так и клиницистов.

Translated abstract

INTRODUCTION: Human T-lymphotropic virus type 1 (HTLV-1) belongs to the Retroviridae family (genus Deltaretrovirus) and is directly involved in carcinogenesis. The HTLV-1 genome is represented by plus-strand RNA, which is transcribed into proviral DNA and then integrated into the genome of the host cell. After integration, HTLV-1 is present in the cells in the form of a provirus. As in the case of the human immunodeficiency virus, the main targets of HTLV-1 are CD4⁺ T lymphocytes. The virus is transmitted sexually, through blood transfusion, and breastfeeding by biological fluids - sperm, blood, and breast milk. The epidemiology of HTLV-1 remains a mystery: clusters of high endemicity are often located near areas where the virus is virtually absent.

AIM: To analyze and discuss the clinical picture, diagnostics, and treatment of diseases caused by HTLV-1.

METHODS: A literature search was conducted in the databases PubMed, eLIBRARY.ru, and cyberleninka.ru using the keywords: “HTLV-1” + “diseases”, “HTLV-1” + “diagnosis”, “HTLV-1” + “epidemiology”, “HTLV-1” + “treatment”, “HTLV-1” + “Russia” in English and Russian languages. The primary search was conducted for papers published in 2020–2024.

RESULTS: HTLV-1 infection is associated with diseases such as T-cell leukemia/lymphoma and myelopathy/tropical spastic paraparesis. HTLV-1 infection causes pathologies in most organs of the human body. Since diseases associated with HTLV-1 are most often asymptomatic, etiological diagnoses are performed at the stage of pathological development or when screening donor blood for pathogens.

CONCLUSION: In this review, we analyze and discuss the clinical manifestations and course of diseases caused by HTLV-1, their diagnosis and treatment. The lack of reliable population-based studies on the prevalence of this virus is alarming. In fact, the diagnosis of HTLV-1 is provided only for blood donors and pregnant women. Currently, this virus is considered endemic to several territories (Africa, Australia, the Middle East, Japan, etc.) and some indigenous peoples. However, we consider it important to draw the attention of both epidemiologists and clinicians to HTLV-1, given the unprecedented migration flows and international connections in the modern world.

Main article text

ВВЕДЕНИЕ

Т-лимфотропным вирусом типа 1 человека (human T-lymphotropic virus type 1, HTLV-1) инфицировано не менее 20 млн человек во всем мире [1]. Острова Меланезии, юго-западной Японии, страны Южной Америки, Карибского бассейна, Центральной Африки и Ближнего Востока, в том числе некоторые районы Ирана, относятся к территориям, эндемичным по HTLV-1 [2]. Поскольку туризм, экономические и политические связи со странами Африки и Ближнего Востока расширяются, эта инфекция становится актуальной и в других регионах, в том числе в Российской Федерации.

Вирус передается через биологические жидкости инфицированных людей. Описаны случаи передачи вируса через грудное молоко, кровь и сперму [3].

В исследовании, проведенном Takao и др. в 2023 г. [4], показано, что даже специалисты здравоохранения эндемичной по HTLV-1 страны, Японии, плохо ориентируются в заболеваниях, ассоциируемых с этим вирусом.

Бóльшая часть HTLV-1-инфицированных остается бессимптомными носителями. У 2–5% инфицированных после 30–50 лет носительства развивается заболевание, в частности Т-клеточный лейкоз/лимфома (adult T-cell leukemia/lymphoma, АТLL), HTLV-1-ассоциированная миелопатия/тропический спастический парапарез (HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis, HAM/TSP), сердечно-сосудистые заболевания и увеит [2].

Онкологические заболевания

АТLL представляет собой агрессивное заболевание, вызванное дисфункцией CD4⁺ Т-лимфоцитов [5]. Т-клетки CD4⁺ играют центральную роль в адаптивном иммунитете хозяина. При заражении HTLV-1 наблюдается нарушение их функции и дифференцировки, что приводит к иммунному уклонению инфицированных Т-клеток. Нарушение иммунного баланса при АТLL усугубляется накоплением генетических и эпигенетических изменений в ключевых генах, связанных с иммунитетом хозяина [6]. В механизмах канцерогенеза решающую роль играет ангиогенез, то есть формирование новых кровеносных сосудов. Даже у бессимптомных носителей HTLV-1 повышается экспрессия генов, связанных с ангиогенезом [7]. Кроме ангиогенеза в патогенез ATLL вовлечены воспалительные цитокины и хемокины, в частности растворимый рецептор-2 фактора некроза опухоли (soluble tumor necrosis factor receptor 2, sTNFR2), используемый в качестве биомаркера АТLL [8].

На сегодняшний день не разработаны меры профилактики АТLL. Результаты лечения ATLL в целом оставляют желать лучшего: общая выживаемость составляет 8–55 месяцев [1].

HTLV-1 может вызывать ряд других онкологических заболеваний. К наиболее распространенным относится рак шейки матки у женщин и неходжкинская лимфома (АТLL-Non-Hodgkin) у мужчин. Пятилетняя выживаемость носителей HTLV-1 с новообразованиями, не относящимися к ATLL, составила 26–47% для женщин и 22–34% для мужчин [9].

Сердечно-сосудистые заболевания

Поражение сердца у пациентов с HTLV-1 в основном наблюдается при агрессивных типах АТLL. Крайне редко регистрируют изолированное поражение сердечного клапана: описано только три гистологически доказанных случая у пациентов с АТLL. Необходимо проводить дифференциальную диагностику ассоциированного с АТLL изолированного поражения сердечного клапана и прогрессирующей сердечной недостаточности [10].

HTLV-1 считается независимым фактором развития атеросклероза [11]. Бессимптомная инфекция HTLV-1 связана с гипертензией, возможно, за счет активации эндотелия [12].

Заболевания органов дыхания

Ассоциированное с HTLV-1-инфекцией поражение легких затрагивает интерстиций, дыхательные пути и альвеолы. В зависимости от того, какие структуры легкого поражены, развивается та или иная клиническая картина: интерстициальная пневмония, бронхиолит или альвеолит [13].

Бронхиолоальвеолярное заболевание, ассоциированное с инфекцией HTLV-1, как правило, представлено хронической прогрессирующей формой. С помощью компьютерной томографии (КТ) у больных обычно обнаруживают диффузный панбронхиолит или бронхоэктазы, а иногда и интерстициальную пневмонию. В бронхоальвеолярной жидкости пациентов отмечают высокий уровень поликлональных CD4⁺ и CD25⁺ лимфоцитов, что отражает инфильтрацию HTLV-1-инфицированных Т-клеток в легких. HTLV-1-специфических противовирусных лекарственных средств пока нет, поэтому современные режимы терапии включают кортикостероиды, макролидные антибиотики и пирфенидон [14]. Выявлена корреляция между высокой вирусной нагрузкой HTLV-1 и поражением легких с развитием бронхоэктазов, а также более высокой смертностью в этой когорте по сравнению с общей популяцией [15].

При HAM/TSP регистрируют такие осложнения, как альвеолит и бронхоэктатическая болезнь. В бронхоальвеолярном лаваже этих пациентов, кроме повышенного уровня лимфоцитов CD4⁺ и CD25⁺, обнаруживали высокие концентрации цитокинов (IL2, IL12 и IFNγ), воспалительных хемокинов (macrophage inflammatory protein, MIP1α; CXCR3-binding chemokine, IP10/CXC10) и молекул клеточной адгезии (intercellular adhesion molecule 1, ICAM1). А это прогностические маркеры хронического воспаления и повреждения легких [16].

Возникают проблемы при дифференциальной диагностике бронхиолоальвеолярного заболевания, ассоциированного с HTLV-1, и гиперчувствительного фиброзного хронического пневмонита. Важнейшая роль при постановке диагноза отводится КТ органов грудной клетки, биопсии легкого и выявлению антител к HTLV-1 в бронхоальвеолярном лаваже [17].

Заболевания желудочно-кишечного тракта

Клиническое течение АТLL очень гетерогенно и поражает многие органы, включая желудочно-кишечный тракт [18]. При ATLL регистрируют поражения желудка, тонкой и толстой кишки [19]. На начальном этапе АТLL может проявляться как изолированный острый гепатит [20].

Заболевания кожи

HTLV-1 ассоциирован с заболеваниями кожи неопухолевого генеза [21]. В частности, описан инфекционный дерматит, ассоциированный с HTLV-1 (infective dermatitis associated with HTLV-1, IDH), который представляет собой хроническую рецидивирующую инфицированную экзему детского возраста [22]. Souza и др. [23] при ювенильном IDH регистрировали эритематозно-чешуйчатые, экссудативные и покрытые коркой поражения волосистой части головы, ретроаурикулярных областей, шеи, подмышечных впадин, паха, околоносовой и периоральной кожи, ушей, грудной клетки, живота и других участков тела, а также образование корок в ноздрях. Морфология поражений и областей поражения IDH у взрослых и подростков были сходны, за исключением поражения лодыжек и инфрамаммарных складок при взрослой форме заболевания. HAM/TSP было диагностировано авторами у шести взрослых пациентов с IDH. Rosa и др. [22] описали прогрессирование IDH при АТLL у трех молодых пациентов. У пациентов с АТLL описаны инфильтративные папулезные и узловые поражения кожи, особенно на лбу, а также на нижних и верхних конечностях, кожные высыпания на туловище, состоящие из незудящих эритематозных сетчатых пятен и папул, первоначально диагностированных как вирусная экзантема или сыпь, вызванная лекарствами [24]. Острое начало, отсутствие предшествующих поражений кожи, гистоморфологические особенности лимфоцитов дермы и периферической крови, а также географическое проживание пациента позволяют заподозрить АТLL [25].

У 50% взрослых пациентов с АТLL наблюдается поражение кожи. Sawada и др. [26] исследовали связь между типом кожных высыпаний и выживаемостью 119 пациентов с АТLL. Для пациентов с сыпью типа пятен среднее время выживания составляло 188.4 месяца. Медианное время выживания (в месяцах) для других типов поражения кожи было следующим: бляшка – 114.9, мультипапулезный – 17.3, узелково-опухолевый – 17.3, эритродермический – 3.0. Таким образом, согласно модели общей выживаемости Каплана–Мейера, эритродермический тип высыпаний коррелировал с наиболее неблагоприятным исходом заболевания (несколько месяцев), в то время как пятна и бляшки – с высокими показателями выживаемости (десять лет и более).

Атипичные поражения участков кожи тормозят постановку диагноза ATLL и негативно влияют на выживаемость пациентов [27]. Скрининг на HTLV-1 рекомендован пациентам с инфекционным дерматитом, стойкой гиперрефлексией, нарушениями походки и лицам, прибывшим из эндемичных зон [28].

Лимфаденопатия

Дерматопатическая реакция – это гистопатологические изменения лимфатических узлов, которые обычно возникают у пациентов с воспалительными, сопровождающимися зудом поражениями кожи. Иногда такая же симптоматика наблюдается при Т-клеточной лимфоме кожи. У носителей HTLV-1 регистрируют поражения лимфатических узлов, включая реактивные и неопластические изменения [29].

Chen и др. [30] описали два случая АТLL у взрослых: основным клиническим признаком заболевания у них были массивные шейные или медиастинальные лимфатические узлы. Такой фенотип АТLL важно учитывать у пациентов, прибывших из эндемичных районов, особенно при гиперкальциемии и поражении костей.

Заболевания костно-мышечной системы

Высокая распространенность HTLV-1 замечена у больных ревматическими заболеваниями. Синдром Шегрена и ревматоидный артрит (РА) чаще встречаются у пациентов с HAM/TSP, чем в общей популяции [31]. HTLV-1-инфекция может влиять на клиническое течение ревматических заболеваний [32]. У HTLV-1-позитивных пациентов с РА симптомы основного заболевания могут прогрессировать [33].

Относительно часто выявляют артрит, ассоциированный с HTLV-1 [34]. Эта артропатия клинически характеризуется симметричной полиартралгией. На рентгенограмме выявляют энтезофиты при отсутствии остеофитов, а также сужения суставной щели [35].

Развитие теносиновита, вызванного АТLL, встречается редко. Hashimoto и др. [34] описали клинический случай у 60-летней женщины с РА с двусторонним теносиновитом запястья и острой формой АТLL.

Вовлечение в патологический процесс скелетных мышц при АТLL тоже встречается редко. Описано только четыре случая, включая редкий случай ATLL, манифестирующий внутримышечным образованием голени (intra-muscular calf mass) у 58-летнего мужчины, описанный Gorelik и др. [36].

Синдром Шегрена

Синдром Шегрена – аутоиммунное заболевание, поражающее экзокринные железы, особенно слюнные и слезные, и приводящее к снижению выработки жидкости в организме [37]. Вирусы считаются возможной причиной этого заболевания. Показано, что HTLV-1 принимает участие в патогенезе синдрома Шегрена [38]. HTLV-1 приводит к разрушению слюнной железы, вызывая тем самым синдром сухости в полости рта [37]. По данным эпидемиологических исследований установлено участие HTLV-1 в развитии синдрома Шегрена [39].

Эндокринологические заболевания

У пациентов с инфекцией HTLV-1 обнаружили высокую распространенность гипо-и гипертиреоза [40]. Описана инфекция HTLV-1 при тиреоидите [41].

Наличие высокой вирусной нагрузки HTLV-1 коррелирует с заболеваемостью диабетом [42].

Заболевания мочеполовой системы

Повышенный риск инфекций мочеполовых путей у мужчин выявлен при высокой вирусной нагрузке HTLV-1 [43]. Кроме того, в этом случае высока вероятность развития хронической болезни почек [42].

Одно из основных проявлений ассоциированного с HTLV-1 заболевания HAM/TSP – дисфункция мочеиспускания [44]. Так, дисфункция мочевой системы наблюдалась у 92% пациентов с HAM/TSP и прогрессировала в течение 6 лет наблюдения. Дисфункция мочеиспускания была более выражена у пациентов с нарушенной походкой [45]. Дисфункцию мочевого пузыря регистрировали даже у пациентов, которые не соответствовали диагностическим критериям НАМ/TSP [46]. Катетеризация мочевых путей и лекарственный препарат мирабегрон были эффективными средствами для облегчения симптоматики нарушения функции мочеиспускания [45].

Офтальмологические заболевания

Тесная связь между инфекцией HTLV-1 и увеитом была выявлена в результате клинических и лабораторных исследований в 1980–1990 гг. С тех пор постоянно сообщали о патологиях органа зрения, связанных с HTLV-1. Прежде всего это такие заболевания, как сухой кератоконъюнктивит, интерстициальный кератит, неврит зрительного нерва и офтальмологические проявления, ассоциированные с ATLL, у взрослых. Описана и внутриглазная лейкозноклеточная инфильтрация сетчатки при АТLL [47, 48].

Передача HTLV-1 половым путем считается причиной увеита с тяжелым воспалением глаза [49]. Наиболее распространенной клинической картиной увеита при HTLV-1 является промежуточный увеит с различной степенью помутнения стекловидного тела. Это может произойти в одном или обоих глазах, и его начало бывает острым или подострым [50]. Двусторонний промежуточный увеит, связанный с такими симптомами, как нарушение зрения и плавающее помутнение, чаще всего выявляли у пациентов, инфицированных HTLV-1. Односторонний передний увеит в сочетании с помутнением и болью в глазах чаще встречался в неинфицированной группе [51]. HTLV-1-ассоциированный промежуточный увеит преимущественно возникал у пациентов во второй половине жизни, развиваясь в хроническую форму с благоприятным прогнозом [52]. Системные осложнения у пациентов с HTLV-1-ассоциированным увеитом включают болезнь Грейвса и HAM/TSP [50]. Примерно у 30% пациентов с HTLV-1-ассоциированным увеитом развивается вторичная глаукома [53].

Неврологические заболевания

Заболевание HAM/TSP – это нейровоспаление, вызванное пролиферацией Т-клеток, инфицированных HTLV-1 [54]. Повышенная частота развития ATLL у пациентов с HAM/TSP может быть связана с появлением популяции инфицированных HTLV-1 клеток, которые более склонны к лейкемогенезу. Это одна из причин, почему пациенты с HAM/TSP подвергаются повышенному риску развития ATLL [55].

Одно из проявлений HTLV-1-инфекции – болевой синдром, причем его тяжелые формы характерны для больных со слабовыраженной симптоматикой и HAM/TSP-пациентов. В первом случае HTLV-1-инфицированные больные обычно жалуются на диффузные частые боли, главным образом в области головы и шеи, а также на боль в нижних конечностях. Обнаружено, что эти болевые приступы сопровождаются повышением уровней фактора некроза опухолей (TNFα) и IFNγ [56].

HAM/TSP – редкое воспалительное заболевание, вызывающее прогрессирующие неврологические расстройства, такие как спастический парапарез, нейрогенный мочевой пузырь и сенсорные нарушения нижних конечностей [57]. Практически все пациенты с HAM/TSP страдают эректильной дисфункцией [58]. Как правило, HAM/TSP медленно прогрессирует, но его симптоматика может варьировать от ограниченного нарушения двигательной функции через десятилетия (очень медленное прогрессирование) до полной потери двигательной функции через несколько лет от начала заболевания (быстрое прогрессирование) [59].

Для замедления прогрессирования заболевания обычно используют иммуномодуляторы, в том числе кортикостероиды. Рекомендовано применение биомаркеров для клинической оценки HAM/TSP, поскольку прогноз и оценка эффективности лечения затруднены из-за медленно прогрессирующего характера заболевания [57].

Потенциальными биомаркерами функционального прогноза и ответа на лечение HAM/TSP могут быть хемокин CXCL10 и неоптерин в спинномозговой жидкости [57]. Уровни CXCL10 и неоптерина в сыворотке и спинномозговой жидкости являются маркерами воспаления, имеющими прогностическую ценность, а также используются для мониторинга и лечения HAM. Кроме того, наличие таких показателей нейродегенерации, как легкие цепи нейрофиламентов в спинномозговой жидкости и крови, также может быть использовано для прогноза HAM [60].

Повышенные уровни хитотриозидазы-1 (chitotriosidase-1, CHIT1) в спинномозговой жидкости коррелировали с быстрым прогрессированием HAM/TSP [59]. Именно поэтому CHIT1 предложен в качестве биомаркера для выявления пациентов с HAM/TSP с неблагоприятным прогнозом.

У пациентов с HAM/TSP детектировали высокие уровни CXCR3-связывающих хемокинов в сыворотке крови (CXCL9, CXCL10 и CXCL11) и повышенные уровни CCL2, CCL3, CCL4, CCL17, CXCL5, CXCL10 и CXCL11 в спинномозговой жидкости. При типичном и быстром прогрессировании HAM/TSP соотношение уровней CXCL10 в спинномозговой жидкости/сыворотке было ≥1.0 и количество CXCR3⁺Tax⁺CD4⁺ Т-клеток в крови тоже было повышено. Соотношение неоптерина в спинномозговой жидкости/сыворотке можно использовать в качестве маркера прогрессирования HAM/TSP [61].

Биомаркеры HAM подробно описаны в работе Saeidi и др. [62]. Авторы исследовали связь уровней XCL1 в сыворотке крови пациентов с рассеянным склерозом и HAM – как хроническими воспалительными заболеваниями центральной нервной системы. Выявлено, что повышенная экспрессия XCL1 способствует миграции аутореактивных Т-клеток в центральную нервную систему и играет решающую роль в развитии воспалительных неврологических заболеваний, в том числе НАМ и рассеянного склероза.

Экспрессия cупрессора-1 опухоли при немелкоклеточном раке легкого человека (tumor-suppressor gene in human non-small-cell lung cancer, TSLC1) в CD4+ Т-клетках может служить биомаркером активности заболевания HAM/TSP [63].

У пациентов с HAM/TSP выявлен низкий уровень интерлейкина-9 (IL9) в образцах периферической крови. Обнаружена корреляция между уровнем экспрессии гена IL9 (IL9) и рефлексом Бабинского в группе HAM/TSP, а также показано, что клетки Th9 препятствуют прогрессированию HAM/TSP и действуют как защитный фактор [64].

Пентраксин-3 (pentraxin-3, PTX3) представляет собой белок острой фазы, концентрация которого в плазме увеличивается во время воспаления. Повышенные уровни PTX3 ассоциированы с миелопатией, вызванной HTLV-1. PTX3 потенциально может быть использован в качестве диагностического биомаркера НАМ [65].

У 17% пациентов с HAM/TSP выявили увеличение количества Т-клеток, содержащих молекулу-1 клеточной адгезии (сell adhesion molecule 1, CADM1), – маркер клеток, инфицированных HTLV-1 [55].

У больных TSP/HAM выявлено снижение гибкости суставов, оцениваемой с помощью маятникового флексиметра. Кроме того, у инфицированных HTLV-1 без миелопатии регистрировали снижение гибкости коленного и голеностопного суставов, что можно использовать в качестве прогностического маркера развития миелопатии [66].

Помимо HAM/TSP описаны и другие неврологические заболевания, связанные с HTLV-1. Tamaki и др. [67] привели случай HTLV-1-ассоциированной демиелинизирующей нейропатии у 78-летнего мужчины, которая проявлялась парестезией конечностей и нарушением чувствительности в дистальных отделах конечностей с потерей глубоких сухожильных рефлексов на фоне АТLL. Терапия кортикостероидами с последующим внутривенным введением иммуноглобулина оказалась эффективной и уменьшила симптомы.

Matsuura и др. [68] описали случай спорадической немалиновой миопатии с поздним началом в сочетании с инфекцией HTLV-1 у 70-летней японки с нарушениями походки, поясничным кифозом и дисфункцией дыхания. Лечение стероидами привело к улучшению состояния больной.

King-Robson и др. [69] описали случай энцефаломиелита в сочетании с HTLV-1-ассоциированной миелопатией у 53-летней женщины с симптомами слабости верхних конечностей, потери чувствительности и дисфункции мозжечка. Терапия кортикостероидами привела к выздоровлению.

Mizuma и др. [70] сообщали о HTLV-1-ассоциированной энцефалопатии и поражении мозжечка у 87-летней женщины с прогрессирующей дизартрией и нарушением походки. Два курса терапии высокими дозами метилпредонина внутривенно уменьшили мозжечковую атаксию и отек мозжечка.

Психические нарушения

Церебральные изменения возникают у людей с миелопатией, ассоциированной с HTLV-1, и, по-видимому, преобладают в подкорковых областях [71].

Kalil и др. [72] выявили связь между инфекцией HTLV-1, нейрокогнитивными расстройствами и поражением белого вещества головного мозга, степень которого по данным магнитной резонансной томографии коррелировала с вирусной нагрузкой. На основании этих результатов авторы высказали предположение, что HTLV-1-индуцированное поражение центральной нервной системы не ограничивается спинным мозгом, а затрагивает все звенья нервной системы.

HAM/TSP или бессимптомная инфекция HTLV-1 приводят и к когнитивному дефициту. В связи с этим важна оценка когнитивных функций и психических отклонений у носителей этого вируса [73].

Частота когнитивных нарушений была в 16 раз выше в группе бессимптомного течения инфекции HTLV-1 и в 69 раз выше в группе HAM/TSP по сравнению с неинфицированной популяцией [74].

Исследовали влияние HTLV-1, а также вируса иммунодефицита человека и вируса гепатита С на когнитивные показатели и нейропсихологический профиль их носителей. HTLV-1-позитивные пациенты имели самые низкие когнитивные показатели и самый широкий спектр тревожно-депрессивных симптомов [75, 76]. Депрессивное состояние у пациентов с HAM/TSP негативно влияет на разные сферы их повседневной жизни, в том числе на работоспособность [77].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Открытый более 40 лет назад, в 1980 г. [78], HTLV-1 остается серьезной проблемой здравоохранения и угрозой здоровью человека. К сожалению, пока нет ни вакцин против этого вируса, ни этиотропных лекарственных средств, в связи с чем до сих пор актуальны вопросы профилактики заболеваний, ассоциированных с HTLV-1. К настоящему времени предложено несколько профилактических мер, а именно: дородовой скрининг и обследование доноров крови и органов. Однако споры об экономической эффективности этих мер не утихают, что связано с географической гетерогенностью эндемичных по HTLV-1-инфекции территорий [79, 80].

Исследования по HTLV-1 в Российской Федерации встречаются гораздо реже, чем по другим опухоль-ассоциированным вирусам (вирус папилломы человека, вирусы гепатита B и С, вирус иммунодефицита человека, герпесвирусы) (см., например, обзоры [81, 82]). По-видимому, причина в том, что Россия не относится к HTLV-эндемичным территориям. В базах данных мы нашли единичные публикации, относящиеся к анализу распространенности HTLV-1 в России. Так, Морозов и др. [83] в 2005 г. выявили последовательности, соответствующие экзону 2 HTLV-1, в крови 20 из 50 пациентов с грибовидным микозом. Все пациенты проживали в Москве и Московской области. Несколькими годами позже Сырцев и др. [84] обнаружили нуклеотидные последовательности, соответствующие гену tax HTLV-1 (экзон 2) и их транскриптам, у 21 из 51 пациента с грибовидным микозом, а у 6 из 11 – специфические антитела к кодируемому этим геном белку Тах – основному патогенетическому звену вирусного канцерогенеза. Инфекция HTLV-1 обнаружена у нивхов – коренного народа из Ногликского района о. Сахалин (Дальний Восток, Россия) [85].

В Российской Федерации действует Приказ Минздравсоцразвития № 325 от 25 июля 2003 г. «О развитии клеточных технологий в Российской Федерации», который обязует банки стволовых клеток проводить тестирование на антитела к HTLV-1 и HTLV-2 при поступлении образца пуповинной/плацентарной крови (https://normativ.kontur.ru/docu ment?moduleId=1&documentId=59096).

Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) от 2009 г. [86], странам, не эндемичным по HTLV, следует рассмотреть вопрос о целесообразности скрининга на инфекцию HTLV-1/2 до выдачи крови и компонентов крови для клинического применения. Большинство скрининговых и подтверждающих тестов основано на выявлении антител к HTLV-1. Это иммуноблотинг, радиоиммунопреципитация и линейный иммуноанализ (https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/human-t-lymphotropic-virus-type-1).

В настоящее время нет ни биологического маркера, ни клинического признака, которые можно рекомендовать для предсказания развития или оценки риска ассоциированных с HTLV-1 заболеваний. В качестве возможного индикатора предложена провирусная нагрузка HTLV-1, но до сих пор неясно, какой уровень провирусной ДНК (как предиктора) считать пороговым, например при определении риска передачи вируса от матери ребенку. В сотрудничестве с государствами-членами и партнерами ВОЗ занимается разработкой руководства по методам эпиднадзора за HTLV-1 и мер профилактики (https://www.healthdirect.gov.au/htlv-1-infection).

Разработка эффективной вакцины позволит ограничить или даже предотвратить передачу HTLV-1, а также снизить вирусную нагрузку у инфицированных пациентов и тем самым вероятность развития HTLV-1-ассоциированных заболеваний. На сегодня известно несколько типов HTLV-1-вакцин, находящихся на разных этапах испытаний: пептидно-белковые, инкапсулированные и содержащие адъювант; полиэпитопные; на основе ДНК, дендритных клеток, рекомбинантного вируса осповакцины и другие [79, 80].

Приведенная в этом обзоре информация о серьезных заболеваниях, которые связывают с инфицированием HTLV-1, направлена на привлечение внимания специалистов разных областей как фундаментальной, так и прикладной науки к этому ретровирусу.

Финансирование:

Работа была выполнена без специального финансирования.

Конфликт интересов:

Авторы подтверждают отсутствие конфликта интересов.

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ

1. O’Donnell JS, Hunt SK, Chappell KJ. Integrated molecular and immunological features of human T-lymphotropic virus type 1 infection and disease progression to adult T-cell leukaemia or lymphoma. Lancet Haematol. 2023;10(7):e539-48. https://doi.org/10.1016/S2352-3026(23)00087-X.

2. Ramezani S, Rezaee SA, Farjami Z, Ebrahimi N, Abdullabass HK, Ibrahim Jebur MI, et al. HTLV, a multi organ oncovirus. Microb Pathog. 2022;169:105622. https://doi.org/10.1016/j.micpath.2022.105622.

3. Marino-Merlo F, Grelli S, Mastino A, Lai M, Ferrari P, Nicolini A, et al. Human T-Cell Leukemia Virus Type 1 Oncogenesis between Active Expression and Latency: A Possible Source for the Development of Therapeutic Targets. Int J Mol Sci. 2023;24(19):14807. https://doi.org/10.3390/ijms241914807.

4. Takao N, Sato T, Yamauchi J, Yagishita N, Horibe E, Yamano Y. National Questionnaire Survey on the Actual Use and Content Evaluation of the human T-cell leukemia virus type I (HTLV-1) -associated Myelopathy (HAM) Practice Guidelines 2019. Rinsho Shinkeigaku. 2023;63(7):433-40. https://doi.org/10.5692/clinicalneurol.cn-001864.

5. Ahmadi Ghezeldasht S, Blackbourn DJ, Mosavat A, Rezaee SA. Pathogenicity and virulence of human T lymphotropic virus type-1 (HTLV-1) in oncogenesis: adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL). Crit Rev Clin Lab Sci. 2023;60(3):189-211. https://doi.org/10.1080/10408363.2022.2157791.

6. Nakahata S, Enriquez-Vera D, Jahan MI, Sugata K, Satou Y. Understanding the Immunopathology of HTLV-1-Associated Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma: A Comprehensive Review. Biomolecules. 2023;13(10):1543. https://doi.org/10.3390/biom13101543.

7. Letafati A, Mozhgani SH, Marjani A, Amiri A, Siami Z, Mohammaditabar M, et al. Decoding dysregulated angiogenesis in HTLV-1 asymptomatic carriers compared to healthy individuals. Med Oncol. 2023;40(11):317. https://doi.org/10.1007/s12032-023-02177-5.

8. Guerrero CLH, Yamashita Y, Miyara M, Imaizumi N, Kato M, Sakihama S, et al. Proteomic profiling of HTLV-1 carriers and ATL patients reveals sTNFR2 as a novel diagnostic biomarker for acute ATL. Blood Adv. 2020;4(6):1062-71. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2019001429.

9. Valcarcel B, Enriquez-Vera D, De-la-Cruz-Ku G, Chambergo-Michilot D, Calderón-Huaycochea H, Malpica L. Epidemiological Features and Outcomes of HTLV-1 Carriers Diagnosed With Cancer: A Retrospective Cohort Study in an Endemic Country. JCO Glob Oncol. 2023;9:e2200369. https://doi.org/10.1200/GO.22.00369.

10. Aguilar C, Beltran BE, Morales D, Gutiérrez-Garibay M, Villela L, Marques-Piubelli ML, et al. Isolated cardiac valve involvement in smoldering adult T-cell leukemia/lymphoma. Cardiovasc Pathol. 2023;64:107513. https://doi.org/10.1016/j.carpath.2022.107513.

11. Takeoka H, Sagara Y, Ksashiwagi S, Nabeshima S. Human T-Cell Leukemia Virus Type 1 Infection Is a Risk Factor for Atherosclerosis. J Clin Med Res. 2021;13(3):164-9. https://doi.org/10.14740/jocmr4457.

12. Shimizu Y, Arima K, Noguchi Y, Kawashiri SY, Yamanashi H, Tamai M, et al. Possible mechanisms underlying the association between human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1) and hypertension in elderly Japanese population. Environ Health Prev Med. 2021;26(1):17. https://doi.org/10.1186/s12199-021-00938-0.

13. Einsiedel L, Chiong F, Jersmann H, Taylor GP. Human T-cell leukaemia virus type 1 associated pulmonary disease: clinical and pathological features of an under-recognised complication of HTLV-1 infection. Retrovirology. 2021;18(1):1. https://doi.org/10.1186/s12977-020-00543-z.

14. Ohmoto A, Fuji S, Kohmo S, Katsura K. HTLV-I associated bronchioloalveolar disorder (HABA): disease concept and differential diagnosis of an unsolved disease entity. Expert Rev Anti Infect Ther. 2023;21(1):57-63. https://doi.org/10.1080/14787210.2023.2151437.

15. Normando VMF, Dias ÁRN Me, da Silva ALSE Lic, da Silva Pinto D, de Souza Santos MC, Rodrigues CL Lic, et al. HTLV-I induces lesions in the pulmonary system: A systematic review. Life Sci. 2020;256:117979. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.117979.

16. Dias ÁRN, Falcão LFM, Quaresma JAS. An Overview of Human T-Lymphotropic Virus Type 1 Lung Injury. Front Immunol. 2022;13:914498. doi: 1 https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.914498.

17. Chikasue T, Sumi A, Tanoue S, Abe T, Tominaga M, Fukuoka J, Fujimoto K. Human T-cell lymphotropic virus type 1 (HTLV-1)-associated bronchioloalveolar disorder required differentiation from fibrotic chronic hypersensitivity pneumonitis. Radiol Case Rep. 2022;17(7):2448-52. https://doi.org/10.1016/j.radcr.2022.03.108.

18. Miike T, Kawakami H, Kameda T, Yamamoto S, Tahara Y, Hidaka T, et al. Clinical characteristics of adult T-cell leukemia/lymphoma infiltration in the gastrointestinal tract. BMC Gastroenterol. 2020;20(1):298. https://doi.org/10.1186/s12876-020-01438-1.

19. Tsuruta K, Takedatsu H, Mihara Y, Mitsuyama K. Adult T-cell Leukemia/Lymphoma with Gastrointestinal Involvement. Intern Med. 2021;60(13):2151-2. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.6583-20.

20. Ghaffari-Rafi A, Rho YS, Hall A, Villanueva N, Nogi M. HTLV-1 associated acute adult T-cell lymphoma/leukemia presenting as acute liver failure in Micronesian: A case report. Medicine (Baltimore). 2021;100(28):e26236. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000026236.

21. Gru AA, Plaza JA, Sanches JA, Miyashiro D, Sangueza OP, Puccio FB, et al. An update on Epstein-Barr virus-and human T-lymphotropic virus type-1-induced cutaneous manifestations. CME Part II. J Am Acad Dermatol. 2023;88(5):983-98. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2022.07.063.

22. Rosa BL, Silva TS, Dias MA, Araujo I, Bittencourt AL. Progression of Infective Dermatitis Associated with HTLV-1 to Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma-Case Report and Literature Review. Am J Dermatopathol. 2022;44(5):368-71. https://doi.org/10.1097/DAD.0000000000002044.

23. Souza LS, Silva TS, de Oliveira MFP, Farre L, Bittencourt AL. Clinicopathological aspects and proviral load of adulthood infective dermatitis associated with HTLV-1: Comparison between juvenile and adulthood forms. PLoS Negl Trop Dis. 2020;14(4):e0008241. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0008241.

24. Carvalho de Assis I, Rodrigues Alberti JG, Criado PR. Case Report: An Uncommon Clinical Case of Fatal Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma Associated with HTLV-1 and Suspected due to Cutaneous Lesions and Epidemiologic Data. Am J Trop Med Hyg. 2020;103(5):2113-5. https://doi.org/10.4269/ajtmh.20-0420.

25. AbdullGaffar B, Abdulrahman S. Adult T-cell leukemia/lymphoma clinically confused with viral/drug skin eruptions and pathologically misinterpreted as mycosis fungoides/Sézary syndrome. J Cutan Pathol. 2021;48(9):1103-8. https://doi.org/10.1111/cup.13789.

26. Sawada Y, Hino R, Hama K, Ohmori S, Fueki H, Yamada S, et al. Type of skin eruption is an independent prognostic indicator for adult T-cell leukemia/lymphoma. Blood. 2011;117(15):3961-7. https://doi.org/10.1182/blood-2010-11-316794.

27. Lei CS, Jiang Q, Yu Q, Qiu L. Cutaneous plaque in adult T cell leukemia/lymphoma: A case report. Medicine (Baltimore) 2020;99(50):e23491. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000023491.

28. Rojas Cerón CA, Galvis Arias D, García-Perdomo HA. Signs and symptoms of human T-lymphotropic virus 1 and 2 infections in paediatric patients. Trop Med Int Health. 2023;28(6):432-41. https://doi.org/10.1111/tmi.13879.

29. Chinen S, Miyagi T, Murakami Y, Takatori M, Sakihama S, Nakazato I, et al. Dermatopathic reaction of lymph nodes in HTLV-1 carriers: a spectrum of reactive and neoplastic lesions. Histopathology. 2020;77(1):133-43. https://doi.org/10.1111/his.14102.

30. Chen PT, Onukogu D, Gotlieb G, Chaudhry R, Jaswani V, Josan K, et al. HTLV-1-Associated Lymphoma Presented as Massive Lymphadenopathy. J Investig Med High Impact Case Rep. 2021;9:23247096211013235. https://doi.org/10.1177/23247096211013235.

31. Umekita K. Effect of HTLV-1 Infection on the Clinical Course of Patients with Rheumatoid Arthritis. Viruses. 2022;14(7):1460. https://doi.org/10.3390/v14071460.

32. Umekita K, Okayama A. HTLV-1 Infection and Rheumatic Diseases. Front Microbiol. 2020;11:152. https://doi.org/10.3389/fmicb.2020.00152.

33. Hashiba Y, Umekita K, Kimura M, Iwao C, Iwao K, Kariya Y, et al. High incidence of serious infections requiring hospitalisation in human T-cell leukaemia virus type 1-positive rheumatoid arthritis: A case-controlled observational study. Mod Rheumatol. 2022;32(5):866-74. https://doi.org/10.1093/mr/roab077.

34. Hashimoto A, Sonohata M, Nagamine S, Yoshizato H, Mawatari M. Bilateral Wrist Tenosynovitis owing to Acute Conversion of Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma in a Patient with Rheumatoid Arthritis. Case Rep Orthop. 2020;2020:8862599. https://doi.org/10.1155/2020/8862599.

35. da Silva Carvalho JM, de Araújo Campos EMT, Ferreira JLN, Carvalho HM, Carneiro Neto JA, de Oliveira Carneiro T, Carvalho EM. Radiographic aspects in individuals infected by human T-lymphotropic virus type 1 (HTLV-1) with joint pain. Adv Rheumatol. 2022;62(1):31. https://doi.org/10.1186/s42358-022-00259-y.

36. Gorelik N, Hoda ST, Petchprapa C, Liu C, Adler R. Human T cell lymphotropic virus type-1 associated lymphoma presenting as an intramuscular mass of the calf. Skeletal Radiol. 2020;49(7):1167-74. https://doi.org/10.1007/s00256-020-03392-1.

37. Utomo SW, Putri JF. Infections as Risk Factor of Sjögren’s Syndrome. Open Access Rheumatol. 2020;12:257-66. https://doi.org/10.2147/OARRR.S276727.

38. Nakamura H, Tsukamoto M, Nagasawa Y, Kitamura N, Shimizu T, Kawakami A, et al. Does HTLV-1 Infection Show Phenotypes Found in Sjögren’s Syndrome? Viruses. 2022;14(1):100. https://doi.org/10.3390/v14010100.

39. Nakamura H, Shimizu T, Kawakami A. Role of Viral Infections in the Pathogenesis of Sjögren’s Syndrome: Different Characteristics of Epstein-Barr Virus and HTLV-1. J Clin Med. 2020;9(5):1459. https://doi.org/10.3390/jcm9051459.

40. Dugardin J, Demar M, Hafsi N, Amroun H, Aurelus JM, Drak Alsibai K, et al. Human T-cell leukemia virus type 1 is associated with dysthyroidism in the French Amazon. Front Cell Infect Microbiol. 2023;13:1164526. https://doi.org/10.3389/fcimb.2023.1164526.

41. Martinot A, Demar M, Thelusme L, Bounoua M, Santa F, Dueymes M, et al. Uncommon Association Between Diabetic Ketoacidosis, Thyrotoxicosis, Cutaneous Abscess and Acute Pericarditis in an Immunocompetent Patient: A Single Case Report and Literature Review. Curr Diabetes Rev. 2020;16(6):641-8. https://doi.org/10.2174/1573399815666191025141841.

42. Talukder MR, Woodman R, Pham H, Wilson K, Gessain A, Kaldor J, Einsiedel L. High Human T-Cell Leukemia Virus Type 1c Proviral Loads Are Associated With Diabetes and Chronic Kidney Disease: Results of a Cross-Sectional Community Survey in Central Australia. Clin Infect Dis. 2023;76(3):e820-6. https://doi.org/10.1093/cid/ciac614.

43. Talukder MR, Clauss CS, Cherian S, Woodman R, Einsiedel L. Risk factors for HTLV-1, acute kidney injury, and urinary tract infection among aboriginal adults with end stage kidney disease in central Australia. J Med Virol. 2021;93(11):6362-70. https://doi.org/10.1002/jmv.27163.

44. Yamakawa N, Yagishita N, Matsuo T, Yamauchi J, Ueno T, Inoue E, et al. Creation and validation of a bladder dysfunction symptom score for HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):175. https://doi.org/10.1186/s13023-020-01451-3.

45. Iijima N, Yamauchi J, Yagishita N, Araya N, Aratani S, Tanabe K, et al. Clinical course of neurogenic bladder dysfunction in human T-cell leukemia virus type-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis: a nationwide registry study in Japan. Orphanet J Rare Dis. 2021;16(1):355. https://doi.org/10.1186/s13023-021-01990-3.

46. Carneiro Neto JA, Vitor de Oliveira CJ, Ferraz SN, Guerra M, Oliveira LA, Passos L, et al. Bladder dysfunction in human T cell lymphotropic virus infection: A prospective cohort study. PLoS Negl Trop Dis. 2022;16(1):e0009772. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0009772.

47. Kamoi K. HTLV-1 in Ophthalmology. Front Microbiol 2020; 11, 388. https://doi.org/10.3389/fmicb.2020.00388.

48. Kamoi K, Ohno-Matsui K. Intraocular Infiltration. Am J Trop Med Hyg. 2020;102(1):7-8. https://doi.org/10.4269/ajtmh.19-0539.

49. Kamoi K, Watanabe T, Uchimaru K, Okayama A, Kato S, Kawamata T, et al. Updates on HTLV-1 Uveitis. Viruses. 2022;14(4):794. https://doi.org/10.3390/v14040794.

50. Terada Y, Miyata K, Shoji N, Mochizuki M. Human T-cell Leukemia Virus Type 1 (HTLV-1)-induced Uveitis. Ocul Immunol Inflamm. 2023;31(7):1416-24. https://doi.org/10.1080/09273948.2023.2175697.

51. Piai Ozores D, Rathsam Pinheiro R, Boa-Sorte N, Campos E Silva Dias M, Silva Lima R, et al. Prevalence and characteristics of HTLV-associated uveitis in patients from Bahia, an endemic area for HTLV-1 in Brazil. Virol J. 2023;20(1):185. https://doi.org/10.1186/s12985-023-02135-7.

52. Siverio-Llosa C, Silva-Ocas I, Gálvez-Olórtegui T, Arana-Kaik G. Clinical course of HTLV-1 infection associated intermediate uveitis. Arch Soc Esp Oftalmol (Engl Ed). 2022;97(7):386-90. https://doi.org/10.1016/j.oftale.2021.05.004.

53. Zong Y, Kamoi K, Ando N, Kurozumi-Karube H, Ohno-Matsui K. Mechanism of Secondary Glaucoma Development in HTLV-1 Uveitis. Front Microbiol. 2022;13:738742. https://doi.org/10.3389/fmicb.2022.738742.

54. Nozuma S, Matsuura E, Tanaka M, Kodama D, Matsuzaki T, Yoshimura A, et al. Identification and tracking of HTLV-1-infected T cell clones in virus-associated neurologic disease. JCI Insight. 2023;8(7):e167422. https://doi.org/10.1172/jci.insight.167422.

55. Nagasaka M, Yamagishi M, Yagishita N, Araya N, Kobayashi S, Makiyama J, et al. Mortality and risk of progression to adult T cell leukemia/lymphoma in HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. Proc Natl Acad Sci USA. 2020;117(21):11685-91. https://doi.org/10.1073/pnas.1920346117.

56. Dos Santos DN, Sá KN, Queirós FC, Paixão AB, Santos KOB, de Andrade RCP, et al. Pain, psychoaffective symptoms, and quality of life in human T cell lymphotropic virus type 1 (HTLV-1): a cross-sectional study. J Neurovirol. 2021;27(6):838-48. https://doi.org/10.1007/s13365-020-00914-4.

57. Yamauchi J, Araya N, Yagishita N, Sato T, Yamano Y. An update on human T-cell leukemia virus type I (HTLV-1)-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP) focusing on clinical and laboratory biomarkers. Pharmacol Ther. 2021;218:107669. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107669.

58. de Oliveira CJV, Neto JAC, Liberato de Matos SNF, Oliveira P, Tannus M, Castro N, et al. Evolution of erectile dysfunction in individuals infected with human T-lymphotropic virus 1: a prospective cohort study. J Sex Med. 2023;20(3):269-76. https://doi.org/10.1093/jsxmed/qdac050.

59. Gomes YCP, Freitas NL, Souza FS, Sandim V, Pereira DA, Nogueira FCS, et al. Chitotriosidase 1 in the cerebrospinal fluid as a putative biomarker for HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP) progression. Front Immunol. 2022;13:949516. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.949516.

60. Puccioni-Sohler M, Poton AR, Cabral-Castro MJ, Yamano Y, Taylor G, Casseb J. Human T Lymphotropic Virus 1-Associated Myelopathy: Overview of Human T Cell Lymphotropic Virus-1/2 Tests and Potential Biomarkers. AIDS Res Hum Retroviruses. 2022;38(12):924-32. https://doi.org/10.1089/aid.2022.0028.

61. Souza FDS, Freitas NL, Gomes YCP, Torres RC, Echevarria-Lima J, da Silva-Filho IL, et al. Following the Clues: Usefulness of Biomarkers of Neuroinflammation and Neurodegeneration in the Investigation of HTLV-1-Associated Myelopathy Progression. Front Immunol. 2021;12:737941. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.737941.

62. Saeidi M, Vahidi Z, Nahayati MA, Rezaiyan MK, Zemorshidi F, Mahdifar M, et al. XCL1, a serum biomarker in neurological diseases; HTLV-1-associated myelopathy and multiple sclerosis. Microb Pathog. 2023;174:105962. https://doi.org/10.1016/j.micpath.2022.105962.

63. Takenouchi N, Tanaka M, Sato T, Yao J, Fujisawa JI, Izumo S, et al. Expression of TSLC1 in patients with HAM/TSP. J Neurovirol. 2020;26(3):404-14. https://doi.org/10.1007/s13365-020-00838-z.

64. de Sena Rodrigues Júnior R, Nunes Gomes JA, da Silva Dias GA, Fujihara S, Toshimitsu Yoshikawa G, Vilela Lopes Koyama R, et al. T helper type 9 cell response and its role in the neurological clinic of patients with Human T-lymphotropic virus 1. Immunobiology. 2023;228(6):152740. https://doi.org/10.1016/j.imbio.2023.152740.

65. Manzarinejad M, Vahidi Z, Boostani R, Khadem-Rezaiyan M, Rafatpanah H, Zemorshidi F. Pentraxin 3, a serum biomarker in human T-cell lymphotropic virus type-1-associated myelopathy patients and asymptomatic carriers. Med Microbiol Immunol. 2023;212(4):271-8. https://doi.org/10.1007/s00430-023-00770-z.

66. Landim C, Dias CMCC, Nascimento C, Goes ALB, Araújo THA, Ribeiro A, et al. Impaired flexibility in patients with tropical spastic paraparesis/HTLV-associated myelopathy: evaluation via pendulum fleximeter. Arq Neuropsiquiatr. 2023;81(3):271-83. https://doi.org/10.1055/s-0043-1764417.

67. Tamaki K, Mishima T, Tateishi Y, Mera H, Ogura H, Tsugawa J, et al. HTLV-1-associated demyelinating neuropathy: A case report and review of the literature. eNeurologicalSci. 2023;31:100453. https://doi.org/10.1016/j.ensci.2023.100453.

68. Matsuura E, Nozuma S, Shigehisa A, Dozono M, Nakamura T, Tanaka M, et al. HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraplegia with sporadic late-onset nemaline myopathy: a case report. BMC Musculoskelet Disord. 2023;24(1):355. https://doi.org/10.1186/s12891-023-06461-3.

69. King-Robson J, Hampton T, Rosadas C, Taylor GP, Stanton B. HTLV-1 encephalitis. Pract Neurol. 2022;22(1):60-3. https://doi.org/10.1136/practneurol-2021-003053.

70. Mizuma A, Enokida K, Nagata E, Takizawa S. Cerebellitis in a human T-lymphotropic virus type 1 carrier: a case report. BMJ Case Rep. 2021;14(6):e241366. https://doi.org/10.1136/bcr-2020-241366.

71. Sousa BRM, Labanca L, Diniz ML, Rausse NCB, Gonçalves DU. Elderly people with human T-cell leukemia virus type 1-associated myelopathy present an early impairment in cognitive skills. Arq Neuropsiquiatr. 2023;81(3):253-62. https://doi.org/10.1055/s-0043-1763486.

72. Kalil RS, Vasconcellos I, Rosadas C, Cony A, Lima DP, Gonçalves CCA, et al. Association between high proviral load, cognitive impairment, and white matter brain lesions in HTLV-1-infected individuals. J Neurovirol. 2021;27(6):810-9. https://doi.org/10.1007/s13365-021-00944-6.

73. Kamrani M, Saryazdi S, Zemorshidi F, Khadem-Rezaiyan M, Behravan G. Cognitive deficits in HTLV-1 patients. J Neurovirol. 2023;29(4):416-24. https://doi.org/10.1007/s13365-023-01139-x.

74. de Castro ARR, Labanca L, de Resende LM, de Sousa MR, Dias RTS, de Morais Caporali JF, Utsch-Gonçalves D. Cognitive screening in HTLV-1-infected people using a self-perceived memory score and auditory P300. J Neurovirol. 2022;28(1):123-32. https://doi.org/10.1007/s13365-021-01044-1.

75. Souza LS, Lins-Silva DH, Dorea-Bandeira I, Barouh JL, Tolentino A, Bandeira ID, Quarantini LC. Prevalence and factors associated with depression and anxiety in people living with HTLV-1: A systematic review with meta-analysis and meta-regression. Gen Hosp Psychiatry. 2021;73:54-63. https://doi.org/10.1016/j.genhosppsych.2021.08.012.

76. Gascón MRP, de Oliveira GS, Laurence PG, Gualqui CF, de Oliveira ACP, Smid J, et al Neuropsychological profile of patients with infectious disease: characterization and comparison of patients with HIV, HTLV, and HCV. J Neurovirol. 2023;29(1):27-34. https://doi.org/10.1007/s13365-022-01108-w.

77. de Paula JJ, Romanelli LC, de Faria RCV, Proietti AB, Malloy-Diniz LF, Romano-Silva MA, et al. Cognitive impairment in the HTLV-1 infection: a comparative study associated with functional performance. J Neurovirol. 2021;27(6):849-56. https://doi.org/10.1007/s13365-020-00905-5.

78. Poiesz BJ, Ruscetti FW, Gazdar AF, Bunn PA, Minna JD, Gallo RC. Detection and isolation of type C retrovirus particles from fresh and cultured lymphocytes of a patient with cutaneous T-cell lymphoma. Proc Natl Acad Sci USA. 1980;77(12):7415-9. https://doi.org/10.1073/pnas.77.12.7415.

79. Santana CS, Andrade FO, da Silva GCS, Nascimento JOS, Campos RF, Giovanetti M, et al. Advances in preventive vaccine development against HTLV-1 infection: A systematic review of the last 35 years. Front Immunol. 2023;14”1073779. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1073779.

80. Seighali N, Shafiee A, Rafiee MA, Aminzade D, Mozhgani SH. Human T-cell lymphotropic virus type 1 (HTLV-1) proposed vaccines: a systematic review of preclinical and clinical studies. BMC Infect Dis. 2023;23(1):320. https://doi.org/10.1186/s12879-023-08289-7.

81. Чубенко ВА. Вирус-ассоциированные опухоли с точки зрения клинициста: от эпидемиологии до лечения. Практическая онкология. 2018;19(4):311-23. https://practical-oncology.ru/journals/107.pdf.

82. Барчук АА. Профилактика вирус-ассоциированных опухолей. Практическая онкология. 2018;19(4):324-33. https://doi.org/10.31917/1903324.

83. Morozov VA, Syrtsev AV, Ellerbrok H, Nikolaeva EV, Bavykin AS, Pauli G. Mycosis fungoides in European Russia: no antibodies to human T cell leukemia virus type I structural proteins, but virus-like sequences in blood and saliva. Intervirology. 2005;48(6):362-71. https://doi.org/10.1159/000086063.

84. Сырцев АВ, Бавыкин АС, Огородникова ЕВ, Когай БИ, Трофимов ДЮ, Сергеев ИВ и др. Вирус Т-клеточного лейкоза человека (HTLV-1) у серонегативных пациентов с лимфомами кожи, классическим лейкозом и бессимптомных носителей в России. Молекулярная медицина. 2009;6:25-32.

85. Lou H, Li HC, Kuwayama M, Yashiki S, Fujiyoshi T, Suehara M, et al. HLA class I and class II of the Nivkhi, an indigenous population carrying HTLV-I in Sakhalin, Far Eastern Russia. Tissue Antigens. 1998;52(5):444-51. https://doi.org/10.1111/j.1399-0039.1998.tb03071.x.

86. Screening Donated Blood for Transfusion-Transmissible Infections: Recommendations. Guidelines Review Committee, Health Product Policy and Standards (HPS). WHO 2009, 66 p. https://www.who.int/publications/i/item/9789241547888.